Mekhi Phifer est né à New York aux Etats-Unis.
Sa carrière d'acteur commence quand il auditionne pour la série [%b%]"Clockers", le directeur lui demande de tenir le rôle principale. Il travaille aux cotés de comédiens comme John Turturro, Harvey Keitel et Delroy Lindo.
Il tourne ensuite dans un film nommé [%b%]"I Still Know What You Did Last [%b%]Summer" avec Jennifer Love Hewitt, Brandy et Freddie Prince. Il tourne également dans un film qui s'appelle [%b%]"Soul Food" avec Vanessa Wiliams et Nia Long.